Il cast di Supernatural è composto principalmente dai due protagonisti, Jensen Ackles e Jared Padalecki, che interpretano rispettivamente i fratelli Sam e Dean Winchester. Altri membri del cast principale includono Misha Collins nel ruolo di Castiel, un angelo, e Mark Sheppard nel ruolo di Crowley, il Re dell'Inferno.
Altri attori ricorrenti nel corso delle stagioni includono Jim Beaver nel ruolo di Bobby Singer, Samantha Smith nel ruolo di Mary Winchester, e Alexander Calvert nel ruolo di Jack Kline. Inoltre, nel corso delle varie stagioni della serie sono apparsi numerosi attori e attrici in ruoli minori o guest star.
Supernatura ha ricevuto elogi sia per la performance dei suoi attori principali che per le interpretazioni dei numerosi attori ospiti che hanno contribuito a rendere la serie un successo duraturo.
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